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La Próxima Generación de la Terapia de Nanopartículas: Administrando Sólo la Dosis Correcta en el Lugar Correcto

Wednesday, March 30, 2011

Muchos pacientes deben tomar más de un medicamento para mantener su enfermedad bajo control. Esta supuesta terapia de combinación de fármacos es generalmente más eficaz que los métodos de un solo fármaco, ya que cada fármaco afecta a un objetivo distinto. Por ejemplo, un fármaco puede atacar la capacidad de la célula para producir proteínas, y otro puede reducir su capacidad para replicar el ADN. El uso de fármacos que actúan sobre diferentes objetivos también es útil en la lucha contra la resistencia a los fármacos, que se produce cuando la célula usa vías moleculares alternativas para anular los efectos de un fármaco.

 

Diseño de un Vehículo Inteligente de Administración de Fármacos

To build the nanoparticle, investigators blend the PLGA-PEG polymer with the cisplatin-bearing polymer (PLA-cisplatin). Docetaxel is then added to the mix. As nanoparticles self-assemble, docetaxel is encapsulated inside. In the final step, a molecular tag is added to enable the particle to navigate itself to the target of interest.

To build the nanoparticle, investigators blend the PLGA-PEG polymer with the cisplatin-bearing polymer (PLA-cisplatin). Docetaxel is then added to the mix. As nanoparticles self-assemble, docetaxel is encapsulated inside. In the final step, a molecular tag is added to enable the particle to navigate itself to the target of interest. (Figure adapted from PNAS.2010;107(42):17939-44.)

Asegurar el mejor resultado para los pacientes requiere administrar las dosis correctas de los fármacos, en proporciones adecuadas, y al sitio correcto en el cuerpo. Hasta el momento, ha sido imposible satisfacer todos esos factores con la quimioterapia de combinación convencional, donde cada fármaco se da por separado. Pero los investigadores del Hospital Brigham y de Mujeres, de la Escuela Médica de Harvard, y el Instituto Tecnológico de Massachussets (MIT) han diseñado una plataforma de nanopartículas que se pone a la altura del desafío. El equipo de investigación está dirigido por Omid Farokhzad, director del Laboratorio de Nanomedicina y Biomateriales en el Hospital Brigham y de Mujeres, y profesor asociado de la Escuela Médica de Harvard; Robert Langer, profesor del Instituto David H. Koch en el MIT; y Stephen Lippard, profesor Arthur Amos Noyes en el MIT.

El equipo optó por trabajar con nanopartículas hechas de un material polímero biocompatible – aprobado por la FDA – llamado PLGA-PEG, ya que estas nanopartículas son estables y pueden ser densamente cargadas con un fármaco, y el ritmo de liberación del fármaco es controlable. Una etiqueta molecular fue añadida a la superficie de la nanopartícula de manera que cada nanopartícula pueda dirigirse así misma hacia la "carnada" molecular, una proteína presente en la mayoría de las células de un tumor sólido.

 

En el Mismo Lugar – Te Guste o No

Debido a que a las moléculas que repelen al agua (hidrofóbicas) y a las que atraen al agua (hidrofílicas) les gusta estar en lugares diferentes, las nanopartículas poliméricas de primera generación se pudieron cargar con múltiples fármacos sólo cuando todos los fármacos eran química y físicamente similares. Esto limitó la gama de posibles combinaciones del fármaco y el uso potencial de la terapia de nanopartículas. Sin embargo, el equipo de investigación ideó una estrategia inteligente para juntar un fármaco repelente al agua con otro que atrae al agua en la misma partícula: en primer lugar, las moléculas del fármaco que atraen al agua se unen químicamente al polímero utilizado para la construcción de las nanopartículas (colgando como perlas en una cadena), y luego el fármaco repelente al agua es encapsulado durante el proceso de auto-montaje de las nanopartículas. "La innovación clave fue la creación de polímeros relativamente cortos en donde cuelga el primer fármaco [cisplatino], de modo que el fármaco no tiene otra opción mas que estar ahí. Al combinar este polímero que contiene cisplatino con un segundo polímero hidrofóbico durante el proceso de síntesis de las nanopartículas, la cantidad de cisplatino en la nanopartícula fue controlada con precisión. Al mismo tiempo, un segundo fármaco [docetaxel] fue encapsulado utilizando métodos tradicionales para encapsular fármacos hidrofóbicos", dice Farokhzad.

La plataforma de nanopartículas permite un control preciso de la dosis, la proporción, y el ritmo de liberación de los dos fármacos. Farokhzad explica que un fármaco encapsulado en una nanopartícula polimérica es como la tinta absorbida en una esponja. Debido a que las moléculas de tinta no están químicamente unidas a la esponja, pueden filtrarse fácilmente a través de sus poros. Este proceso, conocido como difusión, es la forma principal como el docetaxel sale de la nanopartícula. El ritmo de liberación del fármaco se puede ajustar como se desee cambiando el tamaño de los poros; el fármaco empezará a actuar con mayor rapidez, a medida que los poros en la nanopartícula sean mas grandes. "El tamaño de los poros es controlado por la elección del material y el procesamiento", explica Farokhzad. Por otra parte, el cisplatino, que está químicamente ligado al polímero, se libera después de que la nanopartícula entra en la célula y se hace biodegradable.

La nanopartícula se ha diseñado para liberar a los dos fármacos durante un período de 48 a 72 horas. En los experimentos de cultivo celular, la nanopartícula focalizada por fármacos duales era dos veces más eficaz para matar las células de cáncer de próstata que la versión no focalizada de la nanopartícula, y hasta diez veces más eficaz que las nanopartículas focalizadas por un solo fármaco.

 

Cuando Menos es Más

Upon entering cells, nanoparticles begin to biodegrade, shedding their polyethylene glycol coat (green) and releasing their drug payload. Here the cell skeleton is shown in red, the cell nucleus in blue. The green color inside the cell demonstrates that the nanoparticles entered the cell.

Upon entering cells, nanoparticles begin to biodegrade, shedding their polyethylene glycol coat (green) and releasing their drug payload. Here the cell skeleton is shown in red, the cell nucleus in blue. The green color inside the cell demonstrates that the nanoparticles entered the cell.

La encapsulación de fármacos en nanopartículas focalizadas permite que más fármaco alcance el tumor, y que hasta 20 veces más fármaco alcance el tumor en comparación con un fármaco libre (no encapsulado). De hecho, Farokhzad dice que si uno le trata de dar suficiente fármaco no encapsulado para coincidir con la concentración de fármaco en el tumor que las nanopartículas propinan, el paciente recibiría una dosis letal.

Otra de las ventajas de utilizar nanopartículas para la administración de fármacos es la reducción de los efectos secundarios sistémicos. Cuando un fármaco libre viaja a través del cuerpo, causa toxicidad en todo el cuerpo, resultando en efectos secundarios como la pérdida de cabello y náuseas. Con los fármacos encapsulados - y en particular los fármacos encapsulados focalizados - una mayor proporción del fármaco administrado va al sitio de la enfermedad.

Farokhzad y Langer han reportado anteriormente sobre el desarrollo de varias tecnologías de nanopartículas focalizadas que administran fármacos a los tumores, a las arterias enfermas, o a las células inmunes. Sus tecnologías forman la base para un ensayo clínico recientemente iniciado para probar la seguridad de una nanopartícula focalizada que propina docetaxel en pacientes con tumores sólidos.

La administración de múltiples fármacos en la misma nanopartícula es un método nuevo y poderoso para garantizar que los fármacos lleguen al sitio de la enfermedad en la proporción correcta. En un futuro cercano, podría ser posible encapsular más de dos fármacos en la misma partícula. "Se vuelve más complejo cuanto más tratamos de hacer. Uno es ya bastante difícil, dos es muy difícil, y cuanto más se sube, más difícil se hace", dice Langer. "Tenemos la esperanza de que podremos avanzar en nuestra tecnología de mezcla de polímeros con fármacos hacia la aplicación clínica en el futuro cercano", añade él. Esta tecnología de plataforma relativamente sencilla le permitirá a los científicos construir rápidamente una colección de muchas nanopartículas diferentes con combinaciones de fármacos, así como detectar los fármacos, dosis, y ritmos de liberación más eficaces.

Este trabajo está apoyado por el Instituto Nacional de Bioingeniería e Imágenes Biomédicas, el Instituto Nacional del Cáncer, y el Premio David Koch en Nanoterapia de la Fundación de Cáncer de Próstata.

 


Kolishetti N, Dhar S, Valencia PM, Lin LQ, Karnik R, Lippard SJ, Langer R, Farokhzad OC. Engineering of self-assembled nanoparticle platform for precisely controlled combination drug therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Oct 19;107(42):17939-44.

http://web.mit.edu/newsoffice/2010/nanoparticle-chemotherapy-1005.html