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Llenando los Orificios – Enfrentando los Desafíos de Diseñar Cartílago de Calidad

Tuesday, May 31, 2011

A custom-made, sliding contact bioreactor is used to improve the mechanical properties (the ability to withstand tension and compression) of cartilage produced by mesenchymal stem cells in vitro.

A custom-made, sliding contact bioreactor is used to improve the mechanical properties (the ability to withstand tension and compression) of cartilage produced by mesenchymal stem cells in vitro.

El dolor crónico de las articulaciones, hinchazón, y movilidad limitada son un hecho cotidiano para 3 de 10 estadounidenses mayores de 65 años que padecen de osteoartritis. Aunque hay maneras de controlar los síntomas – todos hemos visto los comerciales de medicación para el dolor artrítico – la osteoartritis sigue siendo una enfermedad incurable.

Por lo general los problemas comienzan en los últimos años como consecuencia del uso y desgaste en el cartílago articular, un tejido conectivo resbaladizo que protege las articulaciones. A la ves que se adelgaza el cartílago, los huesos en una articulación ya no pueden deslizarse fácilmente uno sobre otro. Las caídas, lesiones deportivas, la inmovilización prolongada, y otras circunstancias pueden dañar el cartílago también en las personas más jóvenes. Incluso defectos muy pequeños en el cartílago pueden aumentar con el tiempo, estableciendo las condiciones ideales para la osteoartritis.

 

Llenado los Orificios

Mesenchymal stem cells encapsulated in hyaluronic acid hydrogels are grown for 14 days under conditions that promote cartilage formation. The hydrogel density is lowest in the left panel and highest in the right panel. Increased hydrogel density causes uneven distribution of a cartilage component called proteoglycan (blue rings around cells), which results in inferior quality cartilage.

Mesenchymal stem cells encapsulated in hyaluronic acid hydrogels are grown for 14 days under conditions that promote cartilage formation. The hydrogel density is lowest in the left panel and highest in the right panel. Increased hydrogel density causes uneven distribution of a cartilage component called proteoglycan (blue rings around cells), which results in inferior quality cartilage.

Una vez dañado, el cartílago sana muy lentamente, si es que llega a pasar. Los investigadores han estado explorando diversas técnicas basadas en células para promover la regeneración del cartílago. El trasplante de las células productoras de cartílago de los propios pacientes, llamadas condrocitos, ha sido tratado en la clínica para reparar pequeños defectos en el cartílago. Sin embargo, la técnica no ha conseguido el uso generalizado porque es difícil reunir un número suficiente de condrocitos de pacientes y cultivarlos en el laboratorio. "Los condrocitos en la articulación artrítica son por lo general de una calidad inferior", dice Jason Burdick, profesor asociado de bioingeniería de la Universidad de Pennsylvania. Además, el cartílago producido por los condrocitos en una cultura es más débil que el tejido de origen. Burdick, en colaboración con Robert Mauck, profesor asociado de cirugía ortopédica y bioingeniería de la Universidad de Pennsylvania, y varios cirujanos ortopédicos de Penn, están trabajando en un enfoque alternativo a la ingeniería del cartílago que es más similar a los tejidos sanos producidos en el interior del cuerpo.

 

Un Pulgar Verde Para el Cultivo de Cartílago

For <i>in vivo</i> application, growth factors that convert mesenchymal stem cells (red) to chondrocytes and promote cartilage development could be delivered via biodegradable microspheres (green).

For in vivo application, growth factors that convert mesenchymal stem cells (red) to chondrocytes and promote cartilage development could be delivered via biodegradable microspheres (green).

"Una de las cosas únicas sobre el cartílago articular es que primero se forma y después madura subsiguiente al uso de su carga." A lo largo de la vida, las señales mecánicas regulan el desarrollo, crecimiento y mantenimiento del cartílago. A medida que el cuerpo crece y envejece, el cartílago se reestructura. La mayoría de otros enfoques de la ingeniería de cartílago replican sólo las primeras etapas del desarrollo. El objetivo de Burdick y Mauck es replicar en el laboratorio, lo que ocurre durante el desarrollo del cartílago desde el embrión a la edad adulta.

Mientras los condrocitos de calidad son materiales escasos, los investigadores recurrieron a las células madre mesenquimales (MSCs, por sus siglas en inglés) que se encuentran en la médula ósea. Al igual que las plantas de un semillero que brotan con la combinación adecuada de agua, luz y temperatura, las células madre pueden ser inducidas a convertirse en tipos celulares específicos si se dan los factores adecuados. Dependiendo de las señales que reciban, las MSCs tienen el potencial de dar origen a células óseas, células del cartílago, o a células de grasa. Ensayos clínicos en curso están estudiando la inyección directa de las MSCs para reparar el cartílago dañado y el músculo del corazón.

Burdick y Mauck han encapsulado las MSCs de médula ósea humana en andamios tridimensionales (hidrogeles) hechos de una sustancia que abunda en las articulaciones llamada ácido hialurónico (HA, por sus siglas en inglés). Junto con la carga mecánica y las señales químicas pertinentes, los andamios de HA pueden proporcionar un entorno que le permite a las MSCs ser convertidas en condrocitos y producir cartílago en vitro.

Los investigadores aún están determinando cuáles son los factores químicos necesarios, la cantidad a aplicar y por cuánto tiempo. En un esfuerzo por adaptar los regímenes de la mecánica de carga para llevar las MSCs hacia la producción de cartílago, construyeron biorreactores que proporcionan las fuerzas de compresión y el contacto deslizante que imitan las condiciones naturales en una articulación de carga. "Estamos tratando de optimizar la tasa por la cual se forma el tejido, así como recrear parte de la estructura del tejido nativo", indica Burdick. La densidad del hidrogel HA puede ser modificada para garantizar una distribución uniforme del cartílago a través del gel. En los geles que son demasiado densos, la distribución desigual resulta en una calidad de cartílago inferior.

"Hay un gran potencial de estas células, pero realmente necesitamos comprender mejor lo que van a hacer una vez implantadas y cómo ponerlas en el entorno adecuado; es ahí donde el campo de la biomateria puede desempeñar un papel", dice Mauck. Estas construcciones implantadas deben ser mecánicamente estables y que se integren bien con el tejido circundante. Debido a que el control de señales químicas en vivo es más difícil que en vitro, las células madre implantadas pueden comenzar a producir tejido parecido a el de óseo en lugar de cartílago. Burdick y Mauck recientemente descubrieron que podían superar este problema mediante la adición de pequeñas cantidades de condrocitos al hidrogel en el que se producen las MSCs. Cuando los condrocitos están presentes, las MSCs producen un cartílago de mejor calidad que cuando las MSCs se utilizan solas. "También estamos trabajando para ofrecer varias moléculas a nivel local [como los factores de crecimiento] utilizando partículas biodegradables", añade Burdick.

 

Los Próximos Pasos

En los próximos años, Burdick y Mauck planean poner a prueba sus tejidos diseñados en modelos animales de defectos del cartílago. Uno de sus objetivos inmediatos es la reparación de pequeños defectos causados por una lesión en la articulación. La tecnología es fácilmente traducible a los seres humanos, ya que ambos HA y MSCs ya se utilizan en la clínica. "Si podemos tratar los defectos focales [defectos limitados a un área definida de la junta], podría ser capaz disminuir la incidencia de la osteoartritis en cinco a diez años a largo plazo", dice Mauck. Él y Burdick ya están pensando en ampliar y modificar su tecnología para que un día pueda ser aplicada a la reconstrucción de articulaciones enteras.

Este trabajo está apoyado en parte por el Instituto Nacional de Imágenes Biomédicas y Bioingeniería y el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel.

 


Huang AH, Farrell MJ, Mauck RL. Mechanics and mechanobiology of mesenchymal stem cell-based engineered cartilage. J Biomech. 2010 Jan 5;43(1):128-36.

Bian L, Zhai DY, Mauck RL, Burdick JA. Coculture of human mesenchymal stem cells and articular chondrocytes reduces hypertrophy and enhances functional properties of engineered cartilage. Tissue Eng Part A. 2011 Apr;17(7-8):1137-45.