Creating Biomedical Technologies to Improve Health

Imágenes de expresión genética con resonancia magnética

Wednesday, October 25, 2006

Dr. Thomas Meade

Cuando un paciente llega al servicio de urgencias tras sufrir un trauma brusco, los médicos necesitan saber si tiene algun órgano interno dañado. La obtención de imágenes por medio de resonancia magnética (MRI por sus siglas en inglés) se usa con este objetivo. Los médicos inyectan un colorante en el paciente y usan MRI para ver como el colorante viaja por el cuerpo. Si aparece en áreas del cuerpo donde no debería llegar, el médico sabe donde está el trauma.

La MRI es una técnica ideal en este caso porque produce imágenes tridimensionales de todo el cuerpo, no es invasiva y no requiere radiación perjudicial. Sin embargo, la MRI sólo muestra la anatomía y no informa sobre los procesos metabólicos que ocurren en el interior de órganos y células. ¿Cómo puede el médico saber si las células expresan genes relacionados con daño o inicio de una enfermedad?

Actualmente, la MRI no puede responder a esta pregunta en humanos, pero los estudios de Thomas Meade, Profesor Eileen M. Foell de Química en la Universidad de Northwestern, muestran que algún día podría hacerlo.

Combinación de MRI con imágenes ópticas

Para crear una modalidad de obtención de imágenes más poderosa, Meade y sus colegas están acoplando MRI con imagen óptica. Comparada con MRI, la imagen óptica alcanza una resolución muy alta a nivel subcelular. Los científicos pueden observar la expresión de genes individuales pegándoles un gen marcador que al activarse se puede detectar con fluorescencia. Cuando el gen de interés se activa, la muestra resplandece. Si el gen fluorescente se pega a genes implicados en ciertos tipos de señalizaciones moleculares, puede alertar a los investigadores sobre células que estén muriendo o convirtiéndose en cancerosas. Pero imágenes ópticas se pueden obtener sólo con células individuales o secciones de tejido muy finas – la señal se oculta si está dentro de algo más grueso, como un órgano o todo un cuerpo.

Combinando las ventajas de MRI e imagen óptica, Meade prevé que la MRI se convertirá en una herramienta importante para estudiar biología molecular y del desarrollo en animales vivos y diagnosticar enfermedades como cáncer o desórdenes neurológicos en humanos.

Agentes bioactivados

Para aumentar la capacidad de MRI para visualizar procesos celulares, las sondas creadas por Meade y sus colegas manipulan la interacción entre las moléculas de agua y el colorante o agente de contraste. Como las moléculas de agua están presentes por todo el cuerpo, en las imágenes de MRI tradicional el contraste se ve como una gama de tonos grises.

Dr. Meade y sus colegas han diseñado agentes inteligentes o bioactivados: el agente de contraste, típicamente un ion de gadolinio, se enquista en una cubierta molecular impermeable. Enzimas específicas cortan la cubierta, permitiendo la interacción de las moléculas de agua con el ion de gadolinio y produciendo señales brillantes en un mar de tonos grises. Usando esta técnica, el equipo científico de Meade puede localizar una enzima en el cuerpo así como el gen que la produce. Donde quiera que esté la enzima, cortará la cubierta molecular y se podrá identificar en una imagen de MRI.

"En vez de mirar a una imagen de MRI y obtener mera informatión anatómica, estamos haciendo sondas bioactivadas que se ‘encienden’ cuando encuentran una o más enzimas", dice Meade.

Estudiando el desarrollo

El primer agente de contraste bioactivado que Meade y sus colegas crearon era un ion magnético envuelto en un quelante cubierto con una molécula de azúcar. La enzima de interés era ß-galactosidasa que puede escindir la molécula de azúcar. Los investigadores pegaron el gen de la ß-galactosidasa a los genes de una rana y luego siguieron la expresión genética con MRI.

Meade dice que, aunque la ß-galactosidasa nunca se usaría en humanos, se podría utilizar fácilmente para estudios de desarrollo en modelos animales de laboratorio. En vez de sacrificar un animal y seccionar los tejidos a analizar, la MRI permitiría a los investigadores ver la expresión de un gen en tres dimensiones en un animal vivo.

Posibilidades clínicas

Desde el éxito de la técnica de ß-galactosidasa, Meade y otros científicos han expandido las colecciones de agentes de contraste bioactivados para MRI y han desarrollado varios que podrían ser útiles algún día para diagnosticar enfermedades en humanos. Por ejemplo, han creado agentes de MRI que podrían usarse para detectar la expresión de enzimas que se activan en células cancerosas, muerte celular e inflamación. Al detectar células específicas que producen enzimas asociadas con cáncer, investigadores y médicos podrían planear tratamientos individualizados para cada paciente.

Meade y sus colegas también han desarrollado agentes de contraste que se activan con calcio y zinc en vez de con un enzima. El calcio es clave en señalización neuronal y los investigadores esperan que visualizar las señales de calcio en el cerebro ayude a detectar anomalías neurológicas en niños y adultos.

En la actualidad, Meade y sus colegas están optimizando muchos de los agentes que han desarrollado. Están intentando hacer los compuestos más sensibles ampliando el número de agentes en polímeros biocompatibles. También están estudiando como mejorar la distribución porque algunos agentes no atraviesan la membrana celular o la barrera hematoencefálica fácilmente. "Queda un largo camino que recorrer", dice Meade, "pero definitivamente tenemos un objetivo clínico en el futuro".

El trabajo de Meade está subvencionado en parte por el Instituto Nacional de Imágenes Biomédicas y Bioingeniería (National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering, NIBIB).

Referencias

Bull SR, Guler MO, Bras RE, Venkatasubramanian PN, Stupp SI, Meade TJ Magnetic resonance imaging of self-assembled biomaterial scaffolds, Bioconjugate Chemistry, 16, 1323-1328, 2005.

Lee J, Zylka MJ, Anderson DJ, Burdette JE, Woodruff TK, Meade TJ. A steroid-conjugated contrast agent for magnetic resonance imaging of cell signaling, Journal of the American Chemical Society, 127(38), 13164-13166, 2005.

Duimstra JA, Femia FJ, Meade, TJ. A gadolinium chelate for detection of ?ß-glucuronidase: A self-immolative approach, Journal of the American Chemical Society, 127(37), 12847-12855, 2005.

Allen MJ, Meade TJ. Metal complexes in tumor diagnosis and as anticancer agents, Vol. 42 of Met. Ions Biol. Syst., A. Sigel and H. Sigel, eds., M. Dekker, New York, 2004.

Meade TJ, Taylor AK, Bull SR. New magnetic resonance contrast agents as biochemical reporters, Current Opinions in Neurobiology, 13, 597-602, 2003.

La MRI detecta la señal brillante de un nuevo agente de contraste inyectado en un renacuajo que se activa con la enzima ß-galactosidasa. Usando agentes de contraste bioactivados, los investigadores pueden rastrear la expresión genética en organismos vivos. Cortesía de Thomas Meade, Universidad de Northwestern.

La MRI detecta la señal brillante de un nuevo agente de contraste inyectado en un renacuajo que se activa con la enzima ß-galactosidasa. Usando agentes de contraste bioactivados, los investigadores pueden rastrear la expresión genética en organismos vivos. Cortesía de Thomas Meade, Universidad de Northwestern.