Creating Biomedical Technologies to Improve Health

La “Biblioteca” de Polímeros Puede Mejorar la Terapia Genética para el Tratamiento del Cáncer

Monday, February 28, 2005

Leyenda de la fotografía: Algunos polímeros nuevos, como por ejemplo el C32 de MIT, son capaces de liberar drogas más eficientemente que los polímeros existentes que se utilizan en terapia genética. En la imagen A, se observa un músculo que ha sido inyectado con ADN y un polímero más viejo, y que presenta daño celular por calcificación (indicado por las flechas). En la imagen B, se observa un músculo que ha sido inyectado con el nuevo polímero C32 de MIT y el ADN, y que no presenta un daño similar. Las fotografías aparecen por gentileza de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU. Fotografías originalmente publicadas en los Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias (Proceedings of the National Academy of Sciences). Copyright © 2004.

Leyenda de la fotografía: Algunos polímeros nuevos, como por ejemplo el C32 de MIT, son capaces de liberar drogas más eficientemente que los polímeros existentes que se utilizan en terapia genética. En la imagen A, se observa un músculo que ha sido inyectado con ADN y un polímero más viejo, y que presenta daño celular por calcificación (indicado por las flechas). En la imagen B, se observa un músculo que ha sido inyectado con el nuevo polímero C32 de MIT y el ADN, y que no presenta un daño similar. Las fotografías aparecen por gentileza de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU. Fotografías originalmente publicadas en los Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias (Proceedings of the National Academy of Sciences). Copyright © 2004.

Un equipo de investigadores con experiencia en la ciencia de los materiales, química y la investigación del cáncer, ha diseñado una nueva técnica que dio como resultado la reducción en un 40% del tamaño de los tumores de próstata en ratones en experimentos iniciales. Esta investigación implica un importante avance en un método conocido como terapia del “gen suicida”, el cual libera una carga mortal directamente en las células tumorales provocando, de este modo, su autodestrucción.

El equipo creó una “biblioteca” que contiene cientos de polímeros que podrían transportar el material genético para atacar a las células cancerígenas y luego utilizaron técnicas automatizadas de avaluación para detectar los mejores exponentes rápidamente.

Más de medio millón de estadounidenses mueren cada año a causa del cáncer, pese a los avances en cirugía, radioterapia y quimioterapia. La terapia del “gen suicida” es una buena opción ya que utiliza el ADN para destruir tipos específicos de células del cuerpo.

Pero la terapia de genes aplicada al tratamiento del cáncer es una empresa difícil. Actúa enviando tratamientos de ADN dentro de las células y creando una cantidad mínima de toxicidad, pero a la vez, debe evitar atacar los tejidos sanos. Un impedimento para el éxito de esta terapia es la falta de una técnica segura y confiable para enviar ADN a células específicas. Los virus son a menudo utilizados como vectores para transportar el ADN, ya que éstos tienen la capacidad de infectar eficazmente las células. No obstante, ellos también aumentan la probabilidad de que se presenten efectos secundarios tales como reacciones alérgicas potencialmente mortales. Las investigaciones más recientes están poniendo el énfasis en los portadores no virales basados en polímeros, que pueden resultar más seguros aunque a la vez menos confiables que un virus para transportar tratamientos a las células de destino.

Deberán llevarse a cabo muchos trabajos de investigación para que el Departamento de Alimentos y Drogas (FDA) de los EE.UU. apruebe una terapia genética para el tratamiento del cáncer de próstata. No obstante, los investigadores están realizando avances en la identificación de potentes toxinas para determinados tipos de cáncer y desarrollando métodos más eficaces para lograr que lleguen al interior de las células. Por ejemplo, científicos patrocinados por el National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering (Instituto Nacional de Bioingeniería e Imágenes Médicas) y el National Cancer Institute (Instituto Nacional del Cáncer) de los EE.UU. han colaborado en el desarrollo de un polímero llamado C32 que tiene la capacidad de transportar el ADN de la toxina de la difteria (DT) a los tumores de próstata y matar las células prostáticas en ratones.

Esta investigación representa diversos avances. Un equipo liderado por el Dr. Robert Langer en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Cambridge, Massachusetts, utilizó por primera vez técnicas de evaluación de alto rendimiento para crear una biblioteca que contiene más de 500 polímeros que serán utilizados como vectores no virales para ADN. El equipo colaboró con la Dra. Janet Sawicki, investigadora principal del Lankenau Institute for Medical Research, en Wynnewood, Pennsylvania. Ambos equipos coincidieron en que el C32 es el polímero que mejor se desempeña para hacer llegar la DT a las células prostáticas. Sawicki identificó la DT como una terapia promisoria ya que destruye tanto las células tumorales de división lenta y como las de división rápida. Por el contrario, otras terapias de “genes suicidas” sólo se dirigen a las células de división rápida y de este modo no advierten los cánceres que se desarrollan más lentamente, como por ejemplo los tumores de próstata. Además, la DT es una de las toxinas más potentes que se conocen.

“Hemos desarrollado un enfoque innovador para la creación de vectores polímeros para terapia genética y hemos aplicado con éxito estas técnicas para el tratamiento del cáncer de próstata en modelos animales”, afirma Langer, profesor de ingeniería química y biomédica del MIT. El Dr. Daniel Anderson, investigador asociado al equipo del MIT, condujo la investigación que se llevó a cabo para diseñar un método único para crear la biblioteca de polímetros y una técnica de avaluación rápida para identificar los polímeros más efectivos y menos dañinos, que constituyen la clave de este enfoque. En vez de dedicar un año completo o más al desarrollo de un polímero y luego probablemente reconocer que no funciona, el equipo de Langer puede observar cientos e incluso miles de compuestos y hallar el mejor polímero en pocos días. Langer afirma que “hasta ahora ninguna persona ha logrado esto con respecto a la terapia de genes”. “Es como tener una biblioteca llena de libros y poder elegir el mejor”.

Para realizar el tratamiento, los investigadores colocan el polímero líquido C32 en el interior de un tubo al que le añaden ADN purificado, explica Sawicki, investigadora de Lankenau y colaboradora principal del MIT. El ADN codifica parte de la proteína de la DT, de modo tal que la toxina en sí misma no es utilizada. El ADN tiene una región reguladora o promotora que le informa al gen de la DT cuándo debe comenzar a actuar; en este caso, sólo en el cáncer de próstata y no en las células del hígado o de otras partes del cuerpo. Las interacciones entre el C32 y el ADN dan lugar a que este último se condense y forme nanopartículas. El resultado es una solución lechosa dentro del tubo, que se puede inyectar en un tumor generado a partir de células cancerígenas prostáticas humanas debajo de la piel del ratón o directamente dentro de la próstata del ratón durante la cirugía. Los investigadores afirman que las pruebas de la terapia C32/DT, tanto de laboratorio como en ratones, demuestran que este tratamiento elimina los tumores prostáticos en niveles elevados sin generar efectos secundarios tóxicos.

En un primer momento, Sawicki utilizó virus como vectores liberadores de drogas, pero ella expresa que el ADN que se necesitaba para que esta terapia resultara efectiva era tan extenso que apenas cabía dentro del virus y que los promotores perdieron su especificidad para las células que debían destruir. Los polímeros de MIT parecían ser una alternativa alentadora. “Son realmente polímeros únicos. Son biodegradables, no tóxicos y además tienen la capacidad de transfectar estas células prostáticas de manera muy eficiente, de la forma manera que lo haría un vector viral”, expresa la doctora Sawicki.

Los investigadores tienen aún un largo camino por recorrer. Hasta el momento, la terapia C32/DT destruye todas las células prostáticas, no solamente las células prostáticas cancerígenas. Lo ideal sería que la terapia estuviese orientada específicamente hacia las células cancerígenas, algo que podría llevar muchos años. Ellos también esperan poder utilizar los polímeros para el tratamiento de otros tipos de enfermedades, tales como el cáncer de ovario o incluso la gripe. Otra aplicación a corto plazo realizada por Sawicki utiliza el mismo tratamiento para la hiperplasia prostática (agrandamiento de la próstata), un trastorno que afecta a la mayoría de los hombres de más de 60 años y que les ocasiona síntomas tales como orina frecuente. Los experimentos llevados a cabo con ratones, cuyas células prostáticas mueren sólo tres días después de iniciado el tratamiento, son alentadores. “Lo bueno es que ahora que hemos establecido las bases de estos avances científicos, podemos comenzar a aplicarlos a diferentes problemas", concluye Langer.

Referencia

Anderson DG, Peng W, Akinc A, Hossain N, Kohn A, Padera R, Langer R, Sawicki J. A polymer library approach to suicide gene therapy for cancer. Proc Natl Acad Sci USA 101: 16028-16033, 2004.