Creating Biomedical Technologies to Improve Health

Rompiendo la Barrera Cerebral con Ultrasonido

Monday, June 29, 2009

Los investigadores están usando ultrasonido enfocado a alterar (flecha) la barrera hematoencefálica de manera local, como se muestra en esta imagen de resonancia magnética mejorada por contraste del cerebro de una rata.

Researchers are using focused ultrasound to disrupt (arrow) the blood-brain barrier locally, as shown in this contrast-enhanced magnetic resonance image (MRI) of a rat brain.

Las terapias por medicamentos para muchas enfermedades del sistema nervioso central, como la de Alzheimer y la de Parkinson, son con frecuencia insuficientes porque no pueden penetrar la barrera cerebral que existe de manera natural. Semejante a una barrera “firewall” de computadora que rechaza el código computacional potencialmente malicioso, la barrera hematoencefálica (BBB, en inglés) protege el cerebro de sustancias en el torrente sanguíneo que identifica como nocivas. La BBB, una red compleja de vasos sanguíneos apiñados y especializados, rechaza el 98% de los medicamentos con moléculas pequeñas y el 100% de los medicamentos neurológicos con moléculas grandes. Sólo unos cuantos medicamentos livianos que se disuelven fácilmente en la grasa pasan a través de la BBB.

Un método convencional de administrar medicamentos al cerebro implica colocar un catéter o tubo en el cerebro. Los medicamentos fluyen hacia el cerebro a través del catéter pero no viajan lejos del sitio del catéter y una vez dentro del tejido cerebral se mueven rápidamente al torrente sanguíneo. Otra técnica de administración de medicamentos implica alterar la BBB utilizando sustancias tóxicas. Este método conlleva el riesgo de dañar células nerviosas así como de administrar los medicamentos por todo el cerebro.

Una alteración no invasiva de la BBB podría ofrecer una nueva manera de tratar las enfermedades del sistema nervioso central y al mismo tiempo minimizar los efectos secundarios y evitar daños al tejido cerebral sano. Las herramientas para dicho método se encuentran bajo investigación por un equipo investigador de la Escuela de Medicina de Harvard y del Centro Sunnybrook de Ciencias de la Salud en la Universidad de Toronto.

El grupo, dirigido por Kullervo Hynynen, profesor de biofísica médica y director de investigación de imágenes en el Centro para Terapias Guiadas por Imágenes, del Centro Sunnybrook de Ciencias de la Salud en la Universidad de Toronto, utiliza ultrasonido enfocado para abrir temporalmente la BBB y administrar terapias de medicamentos en áreas específicas del cerebro.

 

Ondas y Burbujas

"Por 50 años no pensamos que el ultrasonido pudiera penetrar a través del cráneo", dice Hynynen. "Apenas en los últimos pocos años hemos sido capaces de enfocar ondas sonoras de manera que hagan el menor daño al tejido circundante y pasen a través del cráneo".

El éxito del ultrasonido enfocado para abrir la BBB se basa en llevar cientos de ondas sonoras, estrictamente controladas, a sitios del cerebro en lugar de utilizar una onda individual. Hynynen y su grupo desarrollaron un arreglo de transductores de ultrasonido para producir las ondas múltiples. Una tomografía axial computarizada ofrece información acerca del grosor del cráneo, y una computadora calcula qué tan fuerte se necesita el pulso de la onda para penetrar el cráneo. Debido a que múltiples transductores generan las ondas sonoras, los niveles de potencia son bastante bajos, por lo general menos de 10mW. Estos niveles de potencia tan bajos son importantes porque reducen la probabilidad de calentamiento del tejido, lo cual podría ser dañino.

El ultrasonido por sí solo podría forzar una abertura en la BBB mediante la creación de burbujas de gas en los vasos sanguíneos, pero ello requeriría ondas de alta intensidad potencialmente inseguras. Para restringir el daño a estructuras cerebrales circundantes, Hynynen y su equipo inyectan el torrente sanguíneo con un agente de imágenes en forma de micro-burbujas. Las interacciones entre las ondas sonoras y las burbujas abren cuidadosamente la BBB, la cual se mantiene abierta por aproximadamente 6 horas.

Otro aspecto importante de la técnica de Hynynen es el uso de imágenes por resonancia magnética (IRM) para monitorizar toda la alteración de la BBB. Al empezar el proceso, se seleccionan objetivos en base a las IRM, y las imágenes ayudan a los investigadores cuando dirigen las ondas sonoras enfocadas hacia el objetivo. “Ninguna otra técnica hace esto. Realmente esto cambiará la jugada”, dice Hynynen.

 

Administración de Medicamentos para el Cáncer

El uso de micro-burbujas de Hynynen ofrece también un modo de transportar medicamentos a sitios específicos. “Al combinar el método [de Hynynen] con nuevos transportadores de medicamentos sensibles a ultrasonido, se puede lograr un tratamiento cerebral altamente selectivo”, dice el doctor Stephen Meairs, profesor de neurología en la Universidad de Heidelberg y experto en imágenes de perfusión cerebral por ultrasonido.

En experimentos con ratas, el grupo de Hynynen ha administrado exitosamente medicamentos de quimioterapia a través de la BBB. En un conjunto de experimentos, un medicamento para cáncer metastásico de seno llamado Herceptin, un medicamento que normalmente no atraviesa la BBB, fue transportado por toda la BBB hacia una zona específica del cerebro. Debido a que el cáncer de seno es la segunda causa más común de metástasis cerebral, la posibilidad de tratar la propagación del cáncer en forma local es prometedora. En otros experimentos, el medicamento doxorubicin (DOX) para cáncer, el cual ha mostrado potencial para tratar células de glioma (la forma más mortal de tumores cerebrales primarios), se administró también por toda la BBB. El DOX es altamente efectivo cuando se usa para quimioterapia del cuerpo entero pero falla en la práctica clínica cuando se tratan cánceres cerebrales ya que no puede atravesar la BBB.

 

Direcciones Futuras

A pesar de que los investigadores han podido resolver la mayoría de los problemas técnicos, Hynynen dice que es un reto para su equipo el cómo controlar el tamaño de la abertura de la BBB. Actualmente, un humano debe monitorizar la abertura de la BBB y señalar cuándo parar de generar ondas sonoras. Hynynen espera automatizar el proceso durante los próximos meses de manera que una computadora controle la abertura de la BBB.

Hynynen prevé una divulgación medida de esta técnica el próximo año empezando por ensayos clínicos. “Los tratamientos de tumores serán probablemente los primeros, y procederemos cautelosamente ya que los vasos sanguíneos humanos podrían responder de manera diferente a los vasos animales”, comenta él.

Meairs ve un futuro prometedor para la técnica de ultrasonido: “Muy probablemente esto revolucionará el tratamiento para una multitud de desórdenes cerebrales porque ya existe tecnología disponible para traducir rápidamente los resultados [de Hynynen] de investigación animal a aplicaciones humanas”.

Este trabajo es apoyado en parte por el Instituto Nacional de Bioingeniería e Imágenes Biomédicas.

 

Referencia

Vykhodtseva N, McDannold N, Hynynen K. Progress and problems in the application of focused ultrasound for blood-brain barrier disruption. Ultrasonics. 48 (2008) 279–96.