Creating Biomedical Technologies to Improve Health

Search form

Mejorando la Hemodiálisis – Un Vínculo Inesperado Entre los Biomateriales, la Inflamación, y la Coagulación de la Sangre

Tuesday, November 30, 2010

Cerca de medio millón de estadounidenses pasan cuatro horas al día, tres días a la semana conectados a una máquina que filtra los productos de desecho y el exceso de líquidos de la sangre. Este procedimiento, llamado hemodiálisis, es el tratamiento más común para la enfermedad renal en fase terminal cuando un trasplante de riñón no es una opción. Debido al ritmo creciente de los principales desencadenantes de la enfermedad – la diabetes y la presión arterial alta – más personas están en tratamiento de hemodiálisis cada año. Pero con el tiempo, algunos se enfrentan a problemas con este procedimiento para salvar vidas a causa de complicaciones de coagulación de la sangre.

Un equipo de investigación dirigido por John Lambris, el profesor “Dr. Ralph y Sallie Weaver” de Medicina de la Investigación en la Universidad de Pensilvania, descubrió una manera posible de aliviar este problema. La solución se deriva de la comprensión de la conexión entre dos sistemas en el cuerpo humano – el sistema de la coagulación y la parte del sistema inmune conocido como el complemento.

 

El Sistema Inmune Desata la Coagulación de la Sangre

El complemento es una red de proteínas que actúa como un primera línea de defensa contra los patógenos y también es responsable de eliminar las células dañadas. La activación anormal del complemento puede resultar en el complemento atacando a su organismo hospedador, un proceso que ocurre en las enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés), la esclerosis múltiple, y la artritis reumatoide. El complemento desempeña un papel en muchas otras enfermedades, incluyendo el ataque cerebral, el asma, la degeneración macular relacionada con la edad, la enfermedad de Alzheimer, y el cáncer.

En los últimos 10–20 años, muchos estudios han explorado "cómo los materiales artificiales y las membranas pueden causar inflamación, y uno de los componentes principales de este proceso parece ser la activación del complemento", indica Ioannis Kourtzelis, un estudiante de doctorado en el laboratorio Lambris. Durante la hemodiálisis, el contacto entre la sangre y los filtros y tubería de la hemodiálisis provoca la activación del complemento, porque el sistema inmunitario considera que estos biomateriales son cuerpos extraños. "Ninguno de los biomateriales es totalmente biocompatible," dice Lambris.

Estudios previos han sugerido que la inflamación contribuye a las complicaciones de coagulación de la sangre, pero los mecanismos moleculares exactos de esta relación no quedaron claros. Hace cuatro años, Lambris descubrió pruebas de que el sistema del complemento interactúa con el sistema de coagulación en la sangre de pacientes con una enfermedad autoinmune: la activación del complemento llevó a la producción del factor tisular, uno de los principales desencadenantes de la coagulación de la sangre. Este hallazgo lo llevó a suponer que la diafonía entre el complemento y los sistemas de coagulación también es responsable por la tendencia creciente de que la coagulación se produzca durante la hemodiálisis. Para confirmar esta hipótesis, el equipo de investigación hizo correr sangre humana a través de un sistema de hemodiálisis ex vivo y midió la activación del sistema de complemento. El contacto de la sangre con los filtros de la hemodiálisis activaron el complemento, que a su vez condujo a la liberación de moléculas inflamatorias llamadas anafilatoxinas, y la producción del factor tisular por células de la sangre llamadas neutrófilos. Otra molécula de señalización, el factor estimulante de colonias de granulocitos, fue producido a altos niveles en respuesta a la activación del complemento. "La función principal de este factor es movilizar a los neutrófilos de la médula ósea", dice Kourtzelis, y se piensa que esto pueda agravar aún más el incremento de la coagulación.

 

Controlando el Complemento Para Mejorar la Salud

Hemodialysis equipment used in the clinic (A) contains the same filters as the simplified ex vivo model (B) Lambris used to assess complement activation and inhibition under laboratory conditions. (C) Circulating blood through the filters for 2 hours increases complement activation components (red, control), but adding the complement inhibitor compstatin decreases complement activation.

Hemodialysis equipment used in the clinic (A) contains the same filters as the simplified ex vivo model (B) Lambris used to assess complement activation and inhibition under laboratory conditions. (C) Circulating blood through the filters for 2 hours increases complement activation components (red, control), but adding the complement inhibitor compstatin decreases complement activation.

La activación de neutrófilos y la liberación del factor tisular se impidieron por completo cuando la sangre fue tratada con compstatin, un inhibidor de complemento desarrollado por Lambris. Compstatin fue descubierto originalmente en 1996 durante la búsqueda en una biblioteca molecular de péptidos que unen al componente C3 del complemento. El fármaco mostró un potencial terapéutico en estudios con animales y posteriormente fue modificado químicamente para mejorar su capacidad inhibitoria. Un análogo derivado del compstatin está siendo evaluado en ensayos clínicos sobre la degeneración macular relacionada con la edad - una de las principales causas de la pérdida de visión en los estadounidenses mayores de 60 años. El laboratorio ya está explorando una serie de medicamentos similares cuyas propiedades han sido mejoradas.

El estudio ex vivo fue un primer paso necesario para medir directamente el efecto de los biomateriales en la activación y la coagulación del complemento. En un futuro próximo, el equipo de investigación tiene planes de llevar a cabo experimentos in vivo. "Sería de gran interés tratar de hacer por primera vez este procedimiento con animales y más tarde con seres humanos, y ver cómo evitar la inflamación y la activación de la coagulación (en respuesta a los biomateriales utilizados en la hemodiálisis) mediante la administración de compstatin", afirma Kourtzelis.

 

Futuras Aplicaciones

(A) When blood contacts a biomaterial, inactive complement components [C] bind to its surface and are converted to an active form [C*]. Activated complement attracts immune cells, leading to inflammation and increased risk for blood clotting (coagulation). Biomaterial-triggered complement activation and subsequent clotting can be tamed by using complement inhibitors (B) or by coating the biomaterial surface with peptides that attract complement regulators to prevent its activation locally (C).

(A) When blood contacts a biomaterial, inactive complement components [C] bind to its surface and are converted to an active form [C*]. Activated complement attracts immune cells, leading to inflammation and increased risk for blood clotting (coagulation). Biomaterial-triggered complement activation and subsequent clotting can be tamed by using complement inhibitors (B) or by coating the biomaterial surface with peptides that attract complement regulators to prevent its activation locally (C).

En lugar de administrar el fármaco en el torrente sanguíneo, "una forma alternativa para evitar esta respuesta inflamatoria es modificar la superficie del biomaterial. Hemos descubierto moléculas que, cuando se unen a la superficie del biomaterial, absorben proteínas reguladoras del complemento", dice Lambris.

Los patógenos utilizan estrategias similares para protegerse del sistema de defensa inmunológico mediante la atracción de las proteínas reguladoras (por ejemplo, el Factor H) que apagan el sistema del complemento. Los investigadores querían utilizar la misma idea para modificar las superficies de biomateriales. "Estas moléculas son péptidos pequeños; en algunos casos pueden ser utilizados tal como son. Pero si usted desea modificar los filtros de hemodiálisis, necesitará diseñar pequeñas moléculas orgánicas y bajar el costo". (Los medicamentos de moléculas pequeñas son más baratos de producir y tienen una mayor vida útil que los péptidos). "Estamos utilizando estos péptidos como plantillas para diseñar estas moléculas pequeñas", añade Lambris. Además de filtros de hemodiálisis, el equipo de Lambris está explorando maneras para modificar otras superficies artificiales, tales como las utilizadas en prótesis e implantes, para poder eliminar la activación del complemento.

La administración de fármacos es otra área importante donde se podrían aplicar los inhibidores del complemento. Las nanopartículas y glóbulos microscópicos llamados liposomas son cada vez más utilizados para administrar medicamentos a los tumores y otros lugares específicos en el cuerpo. La inhibición de la reacción inmune a esos vehículos haría que los tratamientos fueran más efectivos. "El mercado anual de inhibidores del complemento está en los miles de millones. Creemos que los compuestos que hemos desarrollado son más efectivos y mucho menos costosos que otros compuestos que se han probado", dice Lambris.

Este trabajo está apoyado en parte por el Instituto Nacional de Bioingeniería e Imágenes Biomédicas, el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas.

 


Kourtzelis I, Markiewski MM, Doumas M, Rafail S, Kambas K, Mitroulis I, Panagoutsos S, Passadakis P, Vargemezis V, Magotti P, Qu H, Mollnes TE, Ritis K, Lambris JD. Complement anaphylatoxin C5a contributes to hemodialysis-associated thrombosis. Blood. 2010 Jul 29;116(4):631–9. Epub 2010 Apr 27.

Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD. Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. Nat Immunol. 2010 Sep;11(9):785–97. Epub 2010 Aug 19. Review.

Ricklin D, Lambris JD. Complement-targeted therapeutics. Nat Biotechnol. 2007 Nov;25(11):1265–75.